機械力誘導(dǎo)的微管谷氨酰化促進乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移

更新時間：2024-12-23 點擊次數(shù)：520

腫瘤微環(huán)境的機械信號調(diào)節(jié)細胞力學(xué)并影響細胞代謝以促進癌的侵襲性。細胞通過調(diào)整細胞骨架的剛度來抵抗外界的力量。微管(MTS)作為承壓元件。然而,癌癥細胞如何根據(jù)當(dāng)?shù)厥芟薜沫h(huán)境來調(diào)節(jié)mt的動態(tài)仍不清楚。以乳腺癌為模型,通過機械信號傳遞促進疾病進展,我們發(fā)現(xiàn)基質(zhì)加勁轉(zhuǎn)接谷氨酰胺代謝,促進谷氨酰胺的生長,從而促進細胞侵入。對谷氨酰胺代謝的藥理抑制作用降低了谷氨酰胺的作用,并影響了它們的機械穩(wěn)定性。同樣,由于缺乏谷溶位的小管蛋白突變體過高而降低了其穩(wěn)定性,從而阻礙了癌癥的侵襲性。我們的研究結(jié)果一起解讀了部分神秘的小管編碼,這些密碼協(xié)調(diào)了小管蛋白的精細特性,并將細胞新陳代謝與小管蛋白的動力學(xué)和癌癥的攻擊性聯(lián)系起來

這篇文章的核心內(nèi)容是關(guān)于機械力如何通過影響微管的谷氨酰化（glutamylation）來促進乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移。以下是文章的主要要點：

研究背景：

腫瘤微環(huán)境的機械信號可以調(diào)節(jié)細胞力學(xué)和細胞代謝，從而促進癌癥的侵襲性。
微管（MTs）作為抗壓元素，其動態(tài)變化在癌癥細胞中如何響應(yīng)局部受限環(huán)境尚不清楚。

主要發(fā)現(xiàn)：

基質(zhì)硬化（matrix stiffening）通過促進谷氨酰胺代謝來增加微管的谷氨酰化，從而穩(wěn)定微管。
微管的谷氨酰化依賴于機械誘導(dǎo)的谷氨酰胺代謝。
谷氨酰胺代謝的藥理抑制減少了微管的谷氨酰化，影響了微管的力學(xué)穩(wěn)定。
通過過度表達缺乏谷氨酰化位點的微管蛋白突變體來減少微管的谷氨酰化，可以減少微管的穩(wěn)定性，從而抑制癌癥的侵襲性。

研究結(jié)果：

基質(zhì)硬化增加了微管的擴散率，降低了移動分數(shù)，減緩了微管生長速率，增加了抗藥性微管的數(shù)量和長度。
微管的谷氨酰化增加了，且微管網(wǎng)絡(luò)從網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閷R的皮質(zhì)陣列。
谷氨酰胺的攝取和代謝調(diào)節(jié)細胞內(nèi)谷氨酸池，以維持機械應(yīng)力下的微管谷氨酰化。
微管的谷氨酰化是由TTLL4和CCP5酶家族成員介導(dǎo)的，這對于微管的穩(wěn)定性和細胞力學(xué)特性至關(guān)重要。
圖1 基質(zhì)加勁誘導(dǎo)微管谷溶和穩(wěn)定

病理生理相關(guān)性：

在乳腺癌患者隊列中，微管谷氨酰化與腫瘤細胞增殖和ECM重塑相關(guān)。
在體內(nèi)模型中，腫瘤微環(huán)境的硬化通過促進谷氨酰胺代謝來增加細胞內(nèi)谷氨酸池和微管谷氨酰化。

研究意義：

這項研究揭示了機械力如何通過微管谷氨酰化直接調(diào)節(jié)微管動態(tài)，為理解癌癥細胞力學(xué)的動態(tài)調(diào)控提供了新的視角。
研究結(jié)果為癌癥治療提供了新的治療靶點，特別是針對微管谷氨酰化的靶向治療。

研究限制：

研究設(shè)計不能排除其他分子組分對微管穩(wěn)定性的影響。
需要進一步的體外研究來確定微管谷氨酰化是否足以穩(wěn)定微管網(wǎng)絡(luò)。

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